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慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

供稿:感染性疾病科 韩美红
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表1 相关术语及其定义

  1. 丙型肝炎的治疗目标

  抗病毒治疗的目标是清除HCV,获得治愈,清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现,逆转肝纤维化,阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC,提高患者的长期生存率,改善患者的生活质量,预防HCV传播。其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率,可降低但不能完全避免HCC的发生,需长期监测HCC的发生情况;Child Pugh评分A和B级的肝硬化患者HCV的清除有可能延缓或降低肝移植的需求,对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究;肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染,移植后抗病毒治疗可提高生存率。治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限≤15IU/ml)检测血清或血浆HCV RNA检测不到(SVR12或24)。

  2. 抗病毒治疗的适应证

  所有HHCV RNA阳性的患者,不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现,均应接受抗病毒治疗。但在医疗资源有限的情况下,应在考虑患者意愿,患者病情及药物可及性的基础上,让部分患者优先得到治疗。

  进展期肝纤维化或肝硬化,显著肝外表现(例如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎、HCV免疫复合物相关肾病、非霍奇金B细胞淋巴瘤等),肝移植后HCV复发,合并加速肝病进展的疾病(其他实质器官或干细胞移植术后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等),传播HCV高风险的患者(静脉药瘾者、男男同性恋、有生育愿望的育龄期女性、血液透析患者、囚犯等)需立即进行治疗。

  育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠,已经妊娠者,可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如果妊娠试验排除妊娠,则应告知,避免在服用DAAs期间妊娠。

  3. 直接抗病毒药物(DAAs)治疗的适应证

  慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(direct antiviral agent,DAA)的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案,其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(sustained virological response,SVR),并且在多个不同临床特点的人群中方案统一,药物相互作用较少,除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外,也不需要联合利巴韦林(ribavirin,RBV)治疗。

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表2 丙型肝炎直接抗病毒药物的分类

  3.1泛基因型方案

  ①索磷布韦/维帕他韦 每片复合片剂含索磷布韦400mg及维帕他韦100mg,1片,1次/d,治疗基因1~6型初治或者聚乙二醇干扰素α 联合利巴韦林或联合索磷布韦(pegylated IFN-α,ribavirin and sofosbuvir,PRS)经治患者,无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周,针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加RBV,失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周。含NS5A抑制剂的DAAs经治患者,如果选择该方案,需要联合RBV疗程24周。

  ②格卡瑞韦/哌仑他韦 每片复合片剂含格卡瑞韦100mg/哌仑他韦40mg,3片,1次/d,治疗基因1~6型,初治无肝硬化患者,以及非基因3型代偿期肝硬化患者,疗程8周;初治基因3型代偿期肝硬化患者12周。PRS经治患者、非基因3型无肝硬化患者疗程8周,代偿期肝硬化患者12周。基因3型PRS经治患者疗程16周。不含NS5A抑制剂但是含蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitor,PI)的DAAs经治基因1型患者疗程12周,含NS5A抑制剂不含PI的DAAs经治基因1型患者,疗程16周。既往NS5A抑制剂联合PI治疗失败的患者,以及DAAs治疗失败的基因3型患者不建议使用该方案。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。

  ③磷布韦联合达拉他韦 索磷布韦400mg(1片)联合达拉他韦100mg(1片),1次/天,疗程12周。肝硬化患者加用RBV,对于RBV禁忌的肝硬化患者,需将疗程延长至24周。

  ④索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦 每片复合片剂含索磷布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg,1片,1次/d,治疗基因1~6型,既往含NS5A抑制剂的DAAs治疗失败患者,疗程12周。针对基因1a型或基因3型患者,不含NS5A抑制剂的DAAs治疗失败患者,或者基因3型肝硬化患者,建议选择该方案治疗12周。索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦主要用于DAAs治疗失败患者,针对基因3型初治或PRS经治肝硬化患者,可以考虑选择此方案。

  3.2基因型特异性方案

  (1)基因1型

  ①达拉他韦联合阿舒瑞韦 达拉他韦片60mg(1次/d)和阿舒瑞韦软胶囊100mg(2次/d),治疗基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者,疗程24周。

  ②奥比帕利+达塞布韦±RBV方案 奥比他韦(12.5mg)/帕立瑞韦(75mg)/利托那韦(50mg)复合单片药(奥比帕利2片,1次/d,与食物同服),以及达塞布韦250mg,1片,2次/d,基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周;轻度至中度肝纤维化的初治基因1b型患者可以考虑治疗8周。基因1a型无肝硬化患者,联合RBV疗程12周;基因1a型肝硬化患者,联合RBV疗程24周。

  ③艾尔巴韦/格拉瑞韦 每片复合片剂含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg,1片,1次/d,治疗基因1型初治以及聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林(pegylated IFN-α and ribavirin,PR)经治患者,疗程12周。但是针对基因1a型,在既往抗病毒治疗过程中就失败的患者,需要联合RBV,并且疗程延长至16周。中国基因1a型流行率仅为1.4%。

  ④来迪派韦/索磷布韦 每片复合片剂含索磷布韦400mg和来迪派韦90mg,1片,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周,初治的无肝硬化患者也可以8周疗程。代偿期或失代偿期肝硬化患者,应联合RBV疗程12周;或者,如有RBV禁忌或不耐受,则不使用RBV,但疗程延长至24周。

  (2)基因2型

  索磷布韦400mg 1次/d 和RBV(<75kg者1000mg1次/d;≥75kg者1200mg1次/d),疗程12周。 肝硬化患者,特别是肝硬化经治患者,疗程应延长至116~20周。但是如果其他可以治疗基因2型的泛基因型方案可及时,不建议仅用一种DAA索磷布韦联合RBV治疗。

  索磷布韦/来迪派韦400mg/90mg,1次/d,疗程12周。

  (3)基因3型

  索磷布韦400mg 1次/d和RBV(<75kg者1000mg1次/d;≥75kg者1200mg1次/d),疗程24周。肝硬化经治患者不建议选择此方案。如果泛基因型方案可及时,不建议选择此方案。

  (4)基因4型

  中国患者基因4型流行率非常低,基因4型患者可以选择的基因型特异性方案如下。

  ①艾尔巴韦/格拉瑞韦 艾尔巴韦/格拉瑞韦1片,1次/d,治疗基因4型初治以及PR经治患者,疗程12周。但是在抗病毒治疗过程中就失败的患者,需要联合RBV,并且疗程延长至16周。

  ②来迪派韦/索磷布韦 来迪派韦/索磷布韦1片,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者,无肝硬化或者代偿期肝硬化,疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

  ③奥比帕利联合RBV方案 奥比他韦(12.5mg)/帕立瑞韦(75mg)/利托那韦(50mg)复合单片药(奥比帕利,2片,2次/d,与食物同服),联合RBV,无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周。

  (5)基因5/6型

  来迪派韦/索磷布韦1片,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者,无肝硬化或者代偿期肝硬化,疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

  3.3含聚乙二醇化干扰素α的方案

  ①达诺瑞韦联合利托那韦及PR

  达诺瑞韦(Danoprevir,DNV)100mg,1片,2次/d,加上利托那韦100mg,1片,2次/d,联合聚乙二醇干扰素α180μg,皮下注射,1次/周,以及RBV,每天总量1000mg(体质量<75kg)或者1200mg(体质量≥75kg),分2~3次口服,治疗基因1b型非肝硬化患者,疗程12周。

  ②索磷布韦联合PR

  聚乙二醇干扰素α(1次/周)、RBV(<75kg者1000mg 1次/d;≥75kg者1200mg 1次/d)和索磷布韦400mg 1次/d三联治疗,治疗基因1~6型,疗程12周。但是从药物费用以及药物不良反应考虑,不建议选择此方案。

  4.特殊人群抗病毒治疗

  (1)失代偿期肝硬化患者的治疗和管理

  失代偿期肝硬化患者,如无影响其生存时间的其他严重并发症,应即刻开始抗病毒治疗。NS3/4A蛋白酶抑制剂、干扰素禁止用于失代偿期肝硬化患者。伴有肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿病史或Child Turcotte Pugh(CTP)评分7分及以上的患者,不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案,因其血药浓度升高和(或)缺乏安全性数据。CTP评分5或6分的患者,若不能进行密切临床或实验室监测者,不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案。

  抗病毒治疗方案可以选择:来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)或索磷布韦+达拉他韦(泛基因型),以及RBV(<75k 者1000mg/d;≥75kg者1200mg/d)治疗12周,RBV起始剂量600mg/d,随后根据耐受性逐渐调整。如果患者有RBV禁忌或无法耐受RBV,则不联合RBV,但疗程延长至24周。

  肝硬化失代偿患者DAAs抗病毒治疗期间不良事件发生风险极高,因此,应在有HCV治疗经验中心进行治疗,抗HCV治疗期间需进行严密的监测,如果发生严重肝功能失代偿应停止治疗。治疗后也要继续随访及评估。失代偿期肝硬化患者DAAs抗病毒治疗的疗效低于无肝硬化及代偿期肝硬化患者。

  (2)儿童的治疗和管理

  儿童HCV感染的诊断及评价与成人一样,但一般儿童感染时间相对较短,疾病进展缓慢。感染HCV母亲所生的新生儿诊断依赖于HCV RNA检测。12岁以下儿童,目前尚无推荐的DAAs治疗方案。年龄小于12岁的HCV感染者应推迟治疗,直至患者到12岁或直至DAAs批准用于<12岁的患者。12岁及以上或者体质量超过35kg的青少年应当接受治疗,以干扰素为基础的方案不再推荐用于儿童及青少年患者。

  12岁及以上或者体质量超过35kg的青少年,基因1、4、5、6型感染,初治/经治无肝硬化,或初治代偿期肝硬化患者予以400mg索磷布韦/90mg

  来迪帕韦治疗12周,经治代偿期肝硬化患者治疗24周。HCV基因2型,予以400mg索磷布韦联合RBV治疗12周,HCV基因3型,治疗24周。

  12岁及以上或者体质量超过45k的基因1、2、3、4、5、6型无肝硬化或代偿期肝硬化青少年患者,采用格卡瑞韦/哌仑他韦(300mg/120mg,1次/d)治疗,格卡瑞韦/哌仑他韦无需调整剂量,初治基因1~6型无肝硬化和非基因3型代偿期肝硬化患者的疗程为8周;基因3型代偿期肝硬化患者的疗程为12周。PRS经治患者中,非基因3型无肝硬化的疗程为8周,代偿期肝硬化的疗程为12周,基因3型PRS经治患者的疗程为16周。

  (3)基因3型患者

  我国基因3型患者中3a、3b亚型分别占46%、54%,后者占比远高于欧美国家(仅占1%),西南地区该占比更高,达70%。另外值得注意的是,中国基因3型患者中NS5AY93H突变流行率仅1.6%,主要是A30K+L32M双位点突变,流行率高达94%。

  目前仅索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦+RBV发表了中国基因3型患者中的Ⅲ期临床试验数据。12周索磷布韦/维帕他韦治疗中国基因3a型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的SVR12率分别为90%和100%,治疗中国基因3b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的SVR12率分别为96%和50%。

  (4)肾损伤患者的治疗和管理

  HCV感染合并慢性肾损害(CKD)包括慢性肾病、血液透析及肾衰竭的患者。治疗前应该评估两种疾病的风险及疾病的严重程度,然后决定选择何种治疗方案。肾衰竭等待肾移植的患者应该尽早抗病毒治疗,因为移植后应用的免疫抑制剂可以加重、加快肝病进展。HCV感染者合并有CKD的比例远远高于普通人群。CKD患者的抗-HCV阳性率也明显高于普通人群,并且HCV伴CKD的患者其他系统的疾病风险明显增加。CKD合并HCV感染者经DAAs治疗获得SVR后,患者临床获益明显,肝病进展延缓或者阻断,肾病进展也将延缓,甚至其他系统的疾病发生风险降低。因此,所有合并HCV感染的CKD患者,均应立即接受抗病毒治疗。

  NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B非核苷聚合酶抑制剂,这三类中大部分药物主要经过肝脏代谢,可用于CKD患者,例如艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、阿舒瑞韦联合达拉他韦、奥比帕利联合达塞布韦等。 NS5B核苷聚合酶抑制剂(索磷布韦)主要代谢产物GS-331007的主要消除途径是肾清除。

  CKD患者推荐使用无干扰素的DAAs治疗方案。对于CKD1-3b者[eGFR≥30ml/min/1.73m2],DAAs的选择无特殊,与没有CKD患者一致。 对于CKD4~5期[eGFR<30ml/min/1.73m2]和CKD5D期(透析)患者,建议根据基因型选择无RBV、不含索磷布韦的DAAs治疗方案,例如哌仑他韦/格卡瑞韦(泛基因型),或者艾尔巴韦/格拉瑞韦(基因1、4),以及其他选择:奥比帕利/达塞布韦(基因1型),阿舒瑞韦/达拉他韦(基因1b型,阿舒瑞韦用于未透析的CKD 4~5期患者时剂量减半)。

  针对肾移植受者,禁止使用干扰素,而药物-药物相互作用选择DAAs方案时需要考虑的一个重要因素。

  肾移植后CKD1~3b期患者[eGFR≥30ml/min/1.73m2],可以选择来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型),或者索磷布韦/维帕他韦(泛基因型),不需要调整免疫抑制剂剂量。肾移植后CKD4~5期[eGFR<30ml/min/1.73m2]和CKD5D期(透析)患者,可以选择格卡瑞韦/哌仑他韦(泛基因型),同时需监测免疫抑制剂血药浓度,必要时调整免疫抑制剂剂量。其他实质脏器移植后患者的治疗方案选择同肾移植后患者。

  (5)肝移植患者的治疗和管理

  等待肝移植且MELD评分<18~20分患者应在移植前尽快开始治疗,并在移植前完成全部治疗疗程。治疗后进一步评估获得SVR后的肝功能改善情况,如果肝功能改善明显,患者甚至可能从移植等待名单中移除。等待肝移植且MELD评分≥18~20分分患者应首先进行肝移植,移植后再进行抗HCV治疗,但是,如果等待时间超过6个月,可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗。

  等待肝移植且肝功能失代偿的患者,肝移植前治疗方案同失代偿期肝硬化患者。等待肝移植,但是无肝硬化或者代偿期肝硬化患者,应在肝移植前开始抗病毒治疗,以预防HCV复发及移植后并发症,如果需要立即肝移植,也可在肝移植后进行抗病毒治疗,也可获得较高SVR率。

  对于肝移植后患者HCV再感染或复发,及时进行抗病毒治疗与患者的全因死亡密切相关。移植后由于需要长期应用免疫抑制剂,HCV复发或再感染后可以明显加速肝脏纤维化,导致移植肝发生肝硬化甚至肝衰竭。因此,肝移植的患者一旦出现HCV RNA阳性,应该及时抗病毒治疗。

  抗HCV治疗期间或之后需监测免疫抑制剂的血药浓度。移植后HCV复发或者再感染,可选择的治疗方案有来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或索磷布韦/维帕他韦(泛基因型),治疗时无需调整免疫抑制剂剂量。无肝硬化或代偿期肝硬化患者使用来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)治疗12周。失代偿期肝硬化患者使用来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)以及RBV治疗12周,RBV起始剂量600mg/d,随后根据耐受性逐渐调整剂量;如果有RBV禁忌或不耐受,使用无RBV的来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)或索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)方案治疗24周。移植后HCV复发、非失代偿期肝硬化,但是eGFR<30ml/min/1.73m2的患者,可采用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周,治疗期间或治疗后需监测免疫抑制剂的血药浓度,必要时调整免疫抑制剂剂量。

  抗-HCV阳性、HCV RNA阳性捐献者的器官可移植于HCV RNA阳性的患者,但是已有中度或进展期肝纤维化的肝脏不推荐用于移植供体。

  (6)静脉药瘾(people who injected drugs,PWID)以及接受阿片类似物替代治疗(opioid substitution therapy,OST)者的治疗和管理

  PWID应定期自愿检测抗-HCV和HCV RNA,PWID都应有机会得到OST及清洁注射器。所有感染HCV的PWID都应立即接受抗病毒治疗,抗病毒治疗方案选择无干扰素的全口服DAAs治疗方案,具体方案同普通患者,注意治疗时的DDI问题。仍有持续高危行为的PWID应在SVR后监测HCV再次感染,至少每年1次HCV RNA评估。SVR后随访中HCV再次感染者应再次予抗HCV治疗。

  (7)血友病/地中海贫血等血液疾病患者的治疗和管理

  对于血友病等血液系统疾病患者合并HCV感染时,地中海贫血、镰刀细胞贫血的患者合并HCV感染时,HCV抗病毒治疗的指征不变,患者应积极接受抗病毒治疗。选择无干扰素、无RBV的全口服DAAs治疗方案,具体方案同普通患者。

  (8)精神疾病患者的治疗和管理

  慢性HCV感染可引起中枢或外周神经系统和精神异常,常见为焦虑、抑郁、失眠等,应与肝性脑病鉴别。既往有精神病的患者,为聚乙二醇干扰素α治疗禁忌,根据该类患者的病情,应给予无干扰素的DAAs抗HCV治疗。若治疗期间出现精神症状,可用抗精神类疾病药物治疗。在使用抗精神疾病药物和抗HCV药物治疗时,要注意DDI问题。

  (9)HBV合并感染患者的治疗和管理

  合并HBV感染时,患者HBV DNA多处于低复制水平或低于检测值,而HCV多为肝病进展的主要原因。因此,对于该类患者,要注意检测HBV和HCV的活动状态,以决定如何选择HBV和HCV的抗病毒治疗方案。

  HBV/HCV合并感染者的抗HCV的治疗方案和治疗原则与单一HCV感染者相同。如果患者符合HBV抗病毒治疗指征,可考虑予以干扰素或核苷(酸)类似物抗HBV治疗。HBsAg阳性患者在治疗HCV过程中,HBV DNA有再激活风险。因此,在抗HCV治疗期间和治疗后3个月内,联合核苷(酸)类似物预防HBV再激活。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,需每月监测血清ALT水平,如果在抗HCV治疗期间或之后ALT异常或较前升高,则需进一步完善HBsAg和HBV DNA检测;若HBsAg和HBV DNA阳性,则需开始核苷(酸)类似物抗HBV治疗。

  (10)HIV/HCV合并感染患者的治疗和管理

  合并HIV感染时可能引起病情进展,尤其是伴有免疫功能不全或CD4+ T细胞明显降低的患者,因此,所有合并HIV感染患者均需要评估是否抗HCV治疗。治疗前可进行肝活检或无创检查,以评估肝脏严重情况。

  针对合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者,其治疗方案与慢性丙型肝炎患者相同。无干扰素、无RBV的DAAs治疗方案同样适用于HIV合并感染者,该类人群中SVR率与无HIV人群相同。如DAAs与抗逆转录病毒药物有相互作用,治疗方案和药物剂量需要调整。

  (11)急性丙型肝炎患者的治疗和管理

  急性丙型肝炎患者的慢性化率高达55%~85%,因此对于这类患者应积极处理。但针对急性HCV患者何时开始抗HCV治疗,目前观点不一。部分学者认为,若伴有ALT升高,无论有无其他临床症状,均建议抗HCV治疗;而其他学者建议每4周复查1次HCV RNA,对持续12周HCV RNA阳性患者才考虑抗病毒治疗。

  急性丙型肝炎患者可以给予索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)、格卡瑞韦/哌仑他韦(泛基因型)、格拉瑞韦/艾尔巴韦(基因1b或4型)、来迪派韦/索磷布韦(基因1、4、5、6型)、或者奥比帕利联合达塞布韦(基因1b型)治疗8周。因有延迟复发的报道,应监测SVR12及SVR24。

  5. 经治患者的再次治疗

  经过规范抗病毒治疗,仍有一些患者不能获得SVR,这些患者定义为经治患者。经治患者分为两大类,PRS经治和DAAs经治。PRS经治的患者选择的DAAs治疗方案与初治患者类似。DAAs经治的无肝硬化或代偿期肝硬化患者,可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周,或者索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周。DAAs经治失败2次的患者,可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合,或索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦,同时加用RBV治疗12周。DAAs经治的失代偿期肝硬化或失代偿病史患者,禁用蛋白酶抑制剂,应再次予索磷布韦/维帕他韦,同时加用RBV治疗24周。

  6. 治疗过程中的监测

  在治疗过程中应定期监测血液学、生物化学和HCV RNA,以及不良反应等。建议基线、治疗4周、治疗结束时、治疗结束后12周评估肝肾功能、HCV RNA。未治疗或治疗失败的患者,以无创诊断方式每年复查1次、评价肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者,无论是否获得SVR,每3~6个月复查1次腹部超声和血清甲胎蛋白.

  7.聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的绝对禁忌证和相对禁忌证

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  8. 干扰素常规治疗会引起一定的不良反应

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